藥品GMP認(rèn)證檢查結(jié)果評(píng)定程序

（征求意見(jiàn)稿）

1. 目的

本程序規(guī)定了對(duì)企業(yè)藥品GMP檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類(lèi)的原則，列舉了各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的缺陷情況，旨在保證檢查員采用統(tǒng)一的檢查標(biāo)準(zhǔn)，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判定。

1. 適用范圍

本程序適用于藥品認(rèn)證管理中心組織的藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查的結(jié)果判定。

1. 職責(zé)

3.1 檢查組對(duì)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，根據(jù)藥品GMP 要求，發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的缺陷，并將這些缺陷進(jìn)行分類(lèi)，并根據(jù)這些缺陷對(duì)檢查結(jié)果做出判斷，形成檢查報(bào)告。

3.2 經(jīng)辦人審核檢查報(bào)告和企業(yè)的整改報(bào)告，做出初審意見(jiàn)。

3.3 處長(zhǎng)審核初審意見(jiàn)，報(bào)中心分管主任審批后，報(bào)送國(guó)家局。

1. 檢查結(jié)果判定

4.1 缺陷的分類(lèi)

缺陷是指藥品GMP檢查過(guò)程中，檢查員記錄的所有偏差或不足，這些偏差或不足經(jīng)確認(rèn)后寫(xiě)入檢查報(bào)告中。缺陷分為“嚴(yán)重”、“主要”和“一般”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。

4.1.1  嚴(yán)重缺陷

屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：

1)  對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；

2)  與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；

3)  文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；

4)  存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運(yùn)行。

4.1.2  主要缺陷

屬于下列情形之一的為主要缺陷：

1)  與藥品GMP要求有較大偏離；

2)  不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；

3)  存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

4.1.3  一般缺陷

不屬于嚴(yán)重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。

4.2 產(chǎn)品分類(lèi)

企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

4.2.1  高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

以下藥品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

1)  治療窗窄的藥品

2)  高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，如青霉素類(lèi)、細(xì)胞毒性產(chǎn)品、性激素類(lèi)）

3)  無(wú)菌藥品

4)  生物制品

5)  血液制品

6)  生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均勻或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長(zhǎng)效或緩釋產(chǎn)品）

4.2.2一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

     指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品。

1. 評(píng)定原則

5.1缺陷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定

檢查缺陷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：

1)  所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

2)  所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類(lèi)別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品時(shí)，附件1中所述的缺陷一般不會(huì)被評(píng)定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲(chóng)害成群或不衛(wèi)生的情形。

5.2 檢查結(jié)果的判定

GMP檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合”。檢查結(jié)果判定與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評(píng)估產(chǎn)品的類(lèi)別。

5.2.1屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”：

1)  只有一般缺陷；

2)  有主要缺陷，但整改情況或計(jì)劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對(duì)缺陷進(jìn)行改正。必要時(shí)可根據(jù)情況對(duì)企業(yè)的整改進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核。

5.2.2屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果“不符合”：

1)  有嚴(yán)重缺陷

2)  有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行有效控制；

3)  重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類(lèi)缺陷的再次發(fā)生。

5.2.3當(dāng)檢查結(jié)果為“不符合”時(shí)，檢查組應(yīng)在末次會(huì)議上告知被檢查企業(yè)申訴的權(quán)利和途徑。

6.附件

   附件1、2、3分別列出了嚴(yán)重、主要、一般缺陷的一些實(shí)例，但每個(gè)附件并未全部列舉所有的檢查缺陷，可根據(jù)需要增加其它的缺陷案例。

附件1 嚴(yán)重缺陷舉例

本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷情況，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。

人員

  高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

廠房

—  無(wú)空氣過(guò)濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時(shí)容易產(chǎn)生的空氣污染。

—  有大范圍交叉污染，表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障。

—  生產(chǎn)區(qū)或檢驗(yàn)區(qū)未與其它高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。

—  廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留積聚/有清潔不充分導(dǎo)致的異物。

—  蟲(chóng)害嚴(yán)重。

設(shè)備

— 風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。

生產(chǎn)管理

—  無(wú)書(shū)面的生產(chǎn)處方。

—  生產(chǎn)處方或生產(chǎn)記錄顯示有明顯的偏差或重大的計(jì)算錯(cuò)誤。

—  偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。

質(zhì)量管理

質(zhì)量管理部門(mén)不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門(mén)的決定常被生產(chǎn)部門(mén)或管理層否決。

原輔料檢驗(yàn)

 偽造或篡改分析結(jié)果。

成品檢驗(yàn)

—  批準(zhǔn)放行銷(xiāo)售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。

—  偽造或篡改檢驗(yàn)結(jié)果/偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

記錄

偽造或篡改記錄

穩(wěn)定性

—  無(wú)確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。

—  偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)/偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

無(wú)菌產(chǎn)品

—  關(guān)鍵滅菌程序未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

—  注射用水(WFI)系統(tǒng)未經(jīng)驗(yàn)證，有證據(jù)表明存在微生物/內(nèi)毒素超標(biāo)的情況。

—  未做培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證以證明無(wú)菌灌裝操作的有效性。

—  無(wú)菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無(wú)環(huán)境控制/未監(jiān)控微生物。

—  培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。

—  未對(duì)首次無(wú)菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

附件2 主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷情況，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。

人員

—  生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

—  委托無(wú)足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門(mén)或生產(chǎn)管理部門(mén)的職責(zé)。

—  質(zhì)量管理部門(mén)和生產(chǎn)管理部門(mén)人員不足，導(dǎo)致差錯(cuò)率高。

—  與生產(chǎn)、質(zhì)量管理的有關(guān)人員的培訓(xùn)不足，導(dǎo)致發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。

—  健康要求內(nèi)容不完整。

廠房

—  存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)生交叉污染的通風(fēng)系統(tǒng)故障。

—  未對(duì)如空氣過(guò)濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。

—  輔助系統(tǒng)（蒸汽、空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—  空調(diào)凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—  未根據(jù)需要控制或檢測(cè)溫濕度（如未按標(biāo)示的要求貯存）。

—  與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）

—  因管道或固定設(shè)備造成有無(wú)法清潔的表面，或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的上方。

—  表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無(wú)法進(jìn)行有效清潔。

—  有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的空洞表面存在污染(長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等)。

—  生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導(dǎo)致混淆。

—  未經(jīng)授權(quán)的人可以進(jìn)入物理和電子分隔的待驗(yàn)區(qū)域/物理分隔的待驗(yàn)區(qū)域無(wú)良好標(biāo)志，且/或未按規(guī)程使用。

—  原輔料取樣無(wú)獨(dú)立區(qū)域/沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

—  廠房雖然潔凈，但缺少書(shū)面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。

—  無(wú)微生物/環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設(shè)糾偏限度。

設(shè)備

—  設(shè)備為在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)運(yùn)行。

—  用于復(fù)雜生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—  在線(xiàn)清潔（CIP）設(shè)備未經(jīng)驗(yàn)證。

—  液體制劑或油膏劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。

—  未對(duì)存放的設(shè)備采取防止污染的措施。

—  設(shè)備不適用于生產(chǎn)：表面多孔且無(wú)法清潔/材質(zhì)有顆粒物脫落。

—  有證據(jù)表面產(chǎn)品已經(jīng)被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）污染。

—  大罐、料斗或類(lèi)似的生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有蓋子。

—  設(shè)備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個(gè)產(chǎn)品時(shí)（有可能交叉污染或混淆），沒(méi)有采取措施或措施不當(dāng)。

—  在共用區(qū)域內(nèi)，設(shè)備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

—  未維護(hù)或運(yùn)行純化水（PW）系統(tǒng)以提供質(zhì)量合格的生產(chǎn)用水。

—  墊圈不密封。

—  無(wú)自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械設(shè)備、電子設(shè)備或測(cè)量設(shè)備的校驗(yàn)計(jì)劃/未保存校驗(yàn)記錄。

—  無(wú)設(shè)備使用記錄。

—  生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。

—  非專(zhuān)用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證。

生產(chǎn)管理

—  生產(chǎn)處方由無(wú)資質(zhì)人員編寫(xiě)/核對(duì)。

—  復(fù)雜的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗(yàn)證。

—  復(fù)雜生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究/報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。

—  無(wú)品種更換生產(chǎn)的規(guī)程，或規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

—  生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)/無(wú)書(shū)面記錄。

—  生產(chǎn)中的偏差無(wú)書(shū)面記錄，且未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

—  未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

—  SOP未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場(chǎng)，且無(wú)書(shū)面記錄。

—  未定期檢查測(cè)量器具/無(wú)檢查記錄。

—  生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。

—  不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)/貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

—  物料接收后，到質(zhì)量管理部門(mén)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未在待驗(yàn)區(qū)存放。

—  未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

—  待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標(biāo)識(shí)不當(dāng)/不正確。

—  未按SOP 由有資質(zhì)的人員對(duì)原輔料進(jìn)行配料。

—  生產(chǎn)處方不完整，或在生產(chǎn)操作過(guò)程中顯示出生產(chǎn)處方不準(zhǔn)確。

—  生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備/審核。

—  生產(chǎn)/包裝批文件的內(nèi)容不準(zhǔn)確/不完整。

—  盡管有文件記錄，但未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)即合并批號(hào)/SOP未涵蓋此內(nèi)容。

—  無(wú)包裝操作的書(shū)面規(guī)程。

—  包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質(zhì)人員的調(diào)查。

—  打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷(xiāo)毀）控制不嚴(yán)。

質(zhì)量管理

—  設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器不完備。

—  無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

—  無(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。

—  產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)即可銷(xiāo)售。

—  質(zhì)量管理部門(mén)未經(jīng)正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

—  偏差和勉強(qiáng)符合要求的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書(shū)面記錄。

—  原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。

—  未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工/返工操作。

—  無(wú)投訴與退貨處理系統(tǒng)。

—  可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)/未予以執(zhí)行。

—  無(wú)變更控制系統(tǒng)。

—  檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制（包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品、各種溶液以及記錄保存）無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論是準(zhǔn)確、精密和可靠的。

—  無(wú)藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無(wú)法實(shí)施完全召回（無(wú)發(fā)貨記錄或未保存記錄）。

—  隔離和處理方式不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致召回的產(chǎn)品、退貨重新發(fā)貨銷(xiāo)售。

—  無(wú)自檢計(jì)劃或自檢計(jì)劃不完全/自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。

原輔料檢驗(yàn)

—  未對(duì)銷(xiāo)售商/供應(yīng)商進(jìn)行足夠的審計(jì)即減少檢驗(yàn)計(jì)劃。

—  生產(chǎn)用水的質(zhì)量不符合要求。

—  企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)做鑒別試驗(yàn)/未對(duì)每個(gè)容器中的原料藥或經(jīng)第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗(yàn)。

—  檢驗(yàn)報(bào)告顯示檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—  質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。

—  質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

—  檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

—  超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)使用。

—  一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開(kāi)取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

—  運(yùn)輸和貯存條件無(wú)SOP規(guī)定。

—  對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

包裝材料檢驗(yàn)

—  未對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行足夠的審計(jì)即減少檢驗(yàn)計(jì)劃。

—  未對(duì)包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)。

—  質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

—  包裝/貼簽生產(chǎn)企業(yè)接收物料后，未在工廠做簽別實(shí)驗(yàn)。

—  對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

成品檢驗(yàn)

—  質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整/不正確。

—  成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

—  檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—  檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

—  運(yùn)輸和貯存條件無(wú)SOP規(guī)定。

文件記錄

—  無(wú)生產(chǎn)工藝規(guī)程。

—  供應(yīng)商提供文件記錄不及時(shí)。

樣品

未保存成品留樣。

穩(wěn)定性

—  用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足/穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

—  當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施。

—  無(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。

—  生產(chǎn)（處方）/包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。

—  檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

無(wú)菌產(chǎn)品

—  未經(jīng)恰當(dāng)評(píng)價(jià)或未經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)，未對(duì)水溶性產(chǎn)品進(jìn)行最終蒸汽滅菌。

—  生產(chǎn)/灌裝操作的房間潔凈度等級(jí)不正確。

—  采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級(jí)潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，D級(jí)潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

—  房間潔凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠/采樣方法不正確。

—  采用無(wú)菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)菌灌裝時(shí)，環(huán)境控制/微生物監(jiān)控不充分。

—  廠房與設(shè)備的設(shè)計(jì)或維護(hù)未將污染/塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

—  純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

—  純化水和注射用水系統(tǒng)在維護(hù)、改造和出現(xiàn)超標(biāo)趨勢(shì)后，未進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑衮?yàn)證。

—  人員培訓(xùn)不當(dāng)。

—  潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)的更衣方式不當(dāng)。

—  清潔與消毒計(jì)劃不正確。

—  最大限度減少污染或防止混淆的方式/預(yù)防措施不當(dāng)。

—  未對(duì)產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)行驗(yàn)證。

—  未考慮滅菌前的微生物污染水平。

—  生產(chǎn)開(kāi)始到滅菌或過(guò)濾之間的間隔時(shí)限未經(jīng)驗(yàn)證。

—  培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

—  培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

—  培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

—  培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長(zhǎng)的有效性未經(jīng)證實(shí)。

—  培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果判定錯(cuò)誤。

—  未做安瓿檢漏實(shí)驗(yàn)。

—  無(wú)菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個(gè)完整的生產(chǎn)周期。

—  未將滅菌柜每次裝載的產(chǎn)品視為一個(gè)單獨(dú)的批次進(jìn)行無(wú)菌檢查。

—  未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。

—  用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)內(nèi)毒素。

—  注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。

附件3 一般缺陷舉例

本附件列舉了部分一般缺陷情況，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。

廠房

—  人員可通過(guò)生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門(mén)直達(dá)室外。

—  地漏敞口/無(wú)存水彎。

—  液體和氣體的出口處無(wú)標(biāo)志。

—  不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。

—  生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。

—  休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。

設(shè)備

—  設(shè)備與墻面的間距太小而無(wú)法清潔。

—  固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。

—  使用臨時(shí)性的方法和裝置進(jìn)行維修。

—  有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

—  用于非高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

清潔

—  書(shū)面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。

—  清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實(shí)施。

生產(chǎn)管理

—  原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。

—  未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

—  對(duì)接收物料的檢查不完全。

質(zhì)量管理

—  召回規(guī)程內(nèi)容不完整。

原輔料檢驗(yàn)

—  用于符合性檢驗(yàn)的原輔料，未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。

—  檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證內(nèi)容不完整。

包裝材料檢驗(yàn)

—  運(yùn)輸和儲(chǔ)藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)。

—  過(guò)期/報(bào)廢包裝材料的處理不當(dāng)。

—  檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—  質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全。

—  一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開(kāi)取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

成品檢驗(yàn)

—  物理指標(biāo)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

文件記錄

—  產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。

—  生產(chǎn)用建筑的平面圖和標(biāo)準(zhǔn)不完整。

—  記錄和憑證的保存時(shí)間不夠。

—  無(wú)組織機(jī)構(gòu)圖。

—  清潔記錄內(nèi)容不完整。

樣品

—  無(wú)原輔料樣品。

—  成品或原料藥樣品數(shù)量不足。

—  貯存條件不正確。

穩(wěn)定性

—  持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。

—  檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—  樣品數(shù)量不足以完成檢驗(yàn)。

無(wú)菌產(chǎn)品

—  未監(jiān)測(cè)滅菌用蒸氣，以確保達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量要求且無(wú)添加的成分。

—  進(jìn)入潔凈區(qū)和無(wú)菌工藝生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當(dāng)。

—  用于沖洗溶液和保護(hù)產(chǎn)品的氣體未經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾。

—  微粒與缺陷的檢查不當(dāng)。